Las Incretinas en la fisiopatología de la Diabetes

Las incretinas son hormonas segregadas por el aparato digestivo. El estímulo para la secreción de estas hormonas digestivas es el alimento. La acción principal de las incretinas es el aumento de la secreción de insulina post prandial. También actúa disminuyendo la producción de la glucosa hepática. La hormona de este grupo mejor estudiada es el Péptido glucagon 1 (GLP-1). Esta incretina está marcadamente disminuída o ausente en pacientes con diabetes tipo 2 así como la pérdida del efecto insulino trópico del Polipéptido inhibitorio gástrico.

El control metabólico puede ser restituído o mejorado por la administración exógena de GLP-1 pero este péptido es casi inmediatamente degradado por la enzima dipeptidil peptidasa IV (DPP-4) por lo que tendría poco valor clínico.

Análogos resistentes del DPP-4 (incretinomiméticos) fueron identificados ó desarrollados e inhibidores del DPP-4 han demostrado ser efectivos en proteger al GLP-1 endógeno y al GIP de la degradación. Ambos principios ha sido estudiados en casos clínicos. Los incretinomiméticos producen un descenso de HbA1c en pacientes insuficientemente tratados con terapia oral convencional y este uso se ha asociado con pérdida de peso hasta de 2 (dos) años. Los inhibidores DPP-4 dados una ó dos veces por día por vía oral producen un efecto sobre la mejoría de la HbA1c y el efecto sobre el peso es neutral.

Estudios experimentales en ratas han demostrado que existen varias incretinas. El polipéptido inhibitorio gástrico (GIP) y en las células L del ileon, el GLP 1.

Estas células son las productoras de glucagon en forma de proglucagon, el precursor biosintético del glucagon. El proglucagon tiene más de 69 aminoácidos, la que a su vez contiene el glucagon como (GLP) sugiriendo la noción que el gen del proglucagon puede codificar más de un péptido activo. Esta molécula grande tiene dos secuencias glucagon simil, GLP1 y GLP2. Se sugiere que estos dos péptidos podrían ser degradados del precursor y liberados al torrente sanguíneo. Esto ocurriría en el proglucagon segregado por las células L del intestino (íleon), mientras que en las células alfa pancreáticas se degradaría a glucagon y un fragmento C terminal denominado fragmento proglucagon.

GLP1 estimula la secreción de insulina inducida por glucosa pero también todos los pasos de la biosíntesis de insulina e inhibe la secreción de glucagon. También tiene efectos poderosos sobre la secreción gastrointestinal y su motilidad y la inhibición de la evacuación gástrica. Tiene efecto importante sobre las excursiones glucémicas postprandiales en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2.

También GLP1 inhibe el apetito, y la ingesta de alimentos en los mismos grupos de personas.

La administración intravenosa de GLP1 normaliza la glucemia basal aun en pacientes con diabetes tipo 2 de larga evolución ó niveles de HbA1c de 11%. Los efectos de esta hormona son extremadamente cortos ya que es rápidamente degradada cuando se administra por vía subcutánea o endovenosa por acción de una enzima llamada dipeptidil peptidasa IV (DPP 4).

El uso terapéutico de inhibidores de DPP 4 como fármaco antihiperglucémico, previenen la degradación N-terminal del GLP-1 resultando en un incremento del efecto insulinotrópico de esta incretina por aumento de su vida media.

Se han desarrollado inhibidores de la DPP 4 como la sitagliptina, la vildagliptina y la saxagliptina que administrados por via oral aumentan significativamente la secreción de insulina e inhiben la secreción de glucagon aumentando los niveles de GLP1 y GIP.

Los inhibidores DPP 4 son fármacos antihiperglucémicos, que lentifican o previenen la aparición de la diabetes tipo 2. En modelo animales el efecto trófico del GLP1 sobre células beta demostró una acción única:

• Aumentando la proliferación celular
• Estimulando la diferenciación de nuevas células beta desde células progenitoras del epitelio ductal e
• Inhibieno la apoptosis de las células beta.

La sitagliptina es un nuevo incretinomimético que constituye un avance en el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Este fármaco se administra por via oral, lo que constituye una ventaja. Se hizo un estudio farmacológico en Bélgica, publicado en Enero de este año. El estudio fue doble ciego, azarizado, con placebo en voluntarios masculinos de 18 a 45 años de edad en dosis variables y con una depuración de creatinina superior a 80 ml/min. Ocho pacientes en el grupo de sitagliptina y 14 pacientes en el grupo control. Este fármaco es un potente inhibidor de DPP 4 por lo que se prolonga el efecto de GLP1.

Esto a su vez actua aumentando la secreción de insulina y aumentando la masa de células beta.

Los resultados de este estudio demuestran la inhibición de DPP 4 y el aumento de la concentración de GLP-1 después de una dosis por via oral de 100 mg de Sitaglitina administrada antes de las comidas una o dos veces por día. La tolerancia fue muy buena, no se presentaron efectos colaterales. En este estudio la dosis varía de 25 mg a 60 mg sin presentar efectos colaterales ni signos de hipoglucemia importante. La administración de una dosis única de sitagliptina dos horas antes de una prueba oral de tolerancia a la glucosa produce lo siguiente: aumento marcado de GLP-1 activo, descenso de los niveles de glucagon, y aumento de El Prof. Scott hizo un estudio fase II en dosis crecientes de 5; 12,5; 25 o 50 mg dos veces por día en combinación con placebo ó glipizida 5 mg/día variable hasta 20 mg/día durante 12 semanas en un grupo de pacientes con diabetes tipo 2, de los cuales más de la mitad tenía una HbA1c < 8% y el 21% menor a 7%. Los resultados demostraron una reducción dosis dependiente de HbA1c en pacientes tratados con sitagliptina. En conclusión el Prof. Scout observó que de la sitagliptina reduce la HbA1c, la glucemia en ayunas y postprandial como monoterapia con buena tolerancia y una prevalencia escasa de hipoglucemias y un efecto neutro sobre el peso corporal. Otros trabajos han demostrado la eficacia de adicionar sitagliptina al tratamiento con metformina.

En resumen y como conclusión:

1) Existe un deterioro progresivo de la masa de células beta en la evolución de la diabetes tipo 2

2) El UKPDS demostró la disfunción de la células beta y la pérdida del control metabólico a pesar de los diversos tratamientos actuales.

3) Exceso de glucagon y los niveles disminuídos de insulina circulante contribuyen a elevar la salida de glucosa del hígado, importante papel en la fisiopatología de la diabetes tipo 2.

4) El GLP1 y el GIP son hormonas enteroendócrinas (incretinas) producidas en el intestino en respuesta a una comida.

5) Las incretinas mantienen el control glucémico aumentando la producción de insulina y disminuyendo la producción de glucagon en respuesta a una elevación de la glucemia.

6) Datos provenientes de estudios experimentales e in vitro han demostrado que las incretinas tienen un papel importante en la replicación de las células beta y en el descenso de la apoptosis, aunque la relevancia clínica de esto en pacientes con diabetes tipo 2 es desconocido. La enzima DPP 4 es responsable de la degradación rápida de las incretinas biológicamente activa (en menos de dos minutos).

7) Los inhibidores de DPP 4 prolongan la sobrevida de incretinas biológicamente activas y aumentan las acciones regulatorias de las incretinas endógenas.

8) Los inhibidores DPP 4 como la sitagliptina han demostrado una reducción efectiva de la glucemia y una buena tolerancia clínica en pacientes con diabetes tipo 2. En modelos en animales han demostrado beneficios a largo plazo en el crecimento y sobrevida de las células beta, aunque estos resultados necesitan estudios más profundos.

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